2021年6月23-26日，一年一度的全球肝臟學(xué)盛會——國際肝臟大會（ILC 2021）以線上形式召開。在此次大會上，來自吉林大學(xué)第一醫(yī)院�？∑娼淌趫F隊的華瑞博士對一項評價奧磷布韋片聯(lián)合鹽酸達拉他韋片治療慢性丙型肝炎成人患者的療效和安全性的開放性、多中心III期臨床研究結(jié)果進行了介紹。此次公布的III期臨床研究結(jié)果，將為奧磷布韋片在泛基因型慢性丙型肝炎患者中的應(yīng)用提供有力證據(jù)。
奧磷布韋片（曾用名：和樂布韋片，SH229片）是由南京圣和藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的國內(nèi)首個HCV NS5B聚合酶抑制劑，也是全球范圍內(nèi)除索磷布韋外第二個完成III期臨床研究并提交上市申請的HCV NS5B抑制劑。作為一款核苷類前體藥物，奧磷布韋可通過肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸。該非天然核苷三磷酸可以與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競爭性結(jié)合，“假扮”成病毒復(fù)制時需要的天然核苷三磷酸摻入到HCV RNA鏈中，形成錯誤的病毒RNA模板，導(dǎo)致病毒RNA鏈的延長提前終止，丙肝病毒的復(fù)制也因此被終止。臨床前研究結(jié)果表明，在體外復(fù)制子或HCVcc系統(tǒng)中，奧磷布韋對各基因型HCV的抑制活性均優(yōu)于索磷布韋，且奧磷布韋與NS5A抑制劑鹽酸達拉他韋雙藥聯(lián)合后呈現(xiàn)中度至高度的協(xié)同作用。
本次公布的臨床研究是一項開放性、多中心III期臨床研究，旨在確證奧磷布韋片聯(lián)合鹽酸達拉他韋片治療12周對基因1、2、3和6型慢性丙型肝炎成人患者的療效和安全性。試驗采用單組目標值法設(shè)計，所有受試者均接受為期12周的奧磷布韋片600 mg QD聯(lián)合鹽酸達拉他韋片60 mg QD治療。完成治療的受試者在治療結(jié)束后第4周和第12周接受隨訪。在治療結(jié)束后第12周隨訪時HCV RNA < LLOQ的受試者，在治療結(jié)束后第24周進行額外隨訪。研究的主要有效性終點為SVR12率，次要有效性終點包括SVR4率、SVR24率等。
本研究共326例受試者接受了試驗藥物給藥，其中GT-1a 3例（0.9%）、GT-1b 166例（50.9%）、GT-2a 95例（29.1%）、GT-3a 16例（4.9%）、GT-3b 6例（1.8%）、GT-6a 34例（10.4%）、GT-6n 6例（1.8%）；在所有受試者中，共有41例（12.6%）合并有代償性肝硬化，23例（7.1%）既往接受過干擾素方案治療，且99.4%的受試者存在NS5A和/或NS5B相關(guān)位點基線耐藥突變。所有受試者的HCV RNA平均基線水平大于6 Log10 IU/mL。
試驗結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后第12周時，共有321例受試者獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，SVR12率及95%置信區(qū)間為98.5%（96.5%,99.5%），療效顯著優(yōu)于歷史對照88%（P<0.0001）。在獲得SVR12的321例受試者中，除1例受試者在治療結(jié)束第24周失訪外，其余受試者在治療結(jié)束第24周均繼續(xù)獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。
亞組分析結(jié)果顯示，奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達拉他韋的治療方案在不同基因型的HCV患者中均表現(xiàn)出良好的治療效果，其中在GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均達到了100%；在GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率也分別達到了98.8%、93.8%和95%。特別值得注意的是，對于目前最難治的GT-3患者（特別是GT3b患者），奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達拉他韋的治療方案表現(xiàn)出了更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。因此，與現(xiàn)有治療手段相比，奧磷布韋與鹽酸達拉他韋的聯(lián)合治療方案具有更優(yōu)秀的治療效果。
在安全性方面，本研究期間未發(fā)生受試者死亡事件，僅發(fā)生1例導(dǎo)致受試者提前退出的不良事件。在治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAE）中，絕大多數(shù)為輕度或中度，僅有14例（4.3%）受試者發(fā)生了3級及以上的實驗室檢查異常，包括甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高、血鈣降低、血鉀降低、血小板計數(shù)降低。試驗中未出現(xiàn)任何3級及以上的肝功能（ALT、AST、膽紅素）異常情況。該研究結(jié)果表明，奧磷布韋聯(lián)合鹽酸達拉他韋的治療方案具有較好的安全性。
總之，此次奧磷布韋III期臨床研究數(shù)據(jù)的公布，是我國丙型肝炎治療領(lǐng)域的重大突破，為中國原創(chuàng)丙肝DAA藥物在泛基因型慢性丙型肝炎治療領(lǐng)域提供了有力證據(jù)，從而給我國的慢性丙肝患者提供了更優(yōu)的治療選擇。
關(guān)于圣和藥業(yè)
圣和藥業(yè)成立于1996年，是一家集新藥研發(fā)、藥品生產(chǎn)和自主學(xué)術(shù)推廣于一體的國家重點高新技術(shù)企業(yè)。公司從新藥研發(fā)起步，長期堅持實施產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng)新戰(zhàn)略，著力研發(fā)整體生態(tài)系統(tǒng)建設(shè)，實現(xiàn)活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、生物篩選、基礎(chǔ)臨床預(yù)實驗等相互匹配，致力于成為抗腫瘤、抗感染系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先者。圣和藥業(yè)現(xiàn)擁有一條包括30余個在研新藥品種的產(chǎn)品管線，其中7個在研新藥正在進行臨床試驗。未來，圣和藥業(yè)將持續(xù)保持占銷售收入20%的研發(fā)投入力度，著力于滿足患者的臨床需求，讓更多患者受益。
（注：圣諾迪?Sanoldi?奧磷布韋片 發(fā)明專利 專利號 ZL201410081865.5）